难治性癫痫(intractable epilepsy)又称之为顽固性癫痫(refractable epilepsy),目前国内外尚无统一的定义。通常指无中枢神经系统进行性疾病或占位性病变,但临床迁延,经2年以上正规抗癫痫治疗,试用主要抗癫痫药单独或合用,达到患者能耐受最大剂量,血药浓度达到有效范围,仍不能控制发作,且影响日常生活,方可确定为难治性癫痫。难治性癫痫约占癫痫病人的20%~30%。
难治性癫痫是由什么原因引起的?(一)发病原因1.难治性癫痫病因繁多,大部分存在脑部病损,如海马硬化、脑外伤、肿瘤、结节性硬化和先天性发育异常等。2.难治性癫痫影响因素包括 ①1岁以内发病;②发病年龄晚或用药不当迁延日久不能控制发作;③复杂部分性发作、婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征等易发展为难治性癫痫;④频繁发作、每次发作症状重和持续时间长者;⑤EEG背景为慢波,频发痫样放电,AEDs血药浓度已达治疗水平仍有痫样发放;⑥伴智能及精神障碍者;⑦长期持续心理紧张;⑧脑部器质性疾病。(二)发病机制1985年我国22省市对农村癫痫的流行病学调查发现,癫痫发作自然缓解2年以上者占40.4%,自然缓解5年以上占27.1%。而对癫痫患者经过合理而正规的药物治疗,发作完全控制率仅为50%~85%。治疗失败的原因:①发作类型判断错误因而用药不当;②发作频率估计错误因而用药剂量不够;③不正规的用药,不能维持稳态有效血浓度;④癫痫本身为难治性癫痫。各种类型癫痫均可导致难治性癫痫,研究发现,难治性癫痫病人存在多药耐受基因 (multiple drug resistance gene,MDRI)过度表达。Tishler(1995)报道319例难治性癫痫病人手术切除癫痫灶内的MDRI mRNA基因表达,其中11例表达水平是正常脑组织的10倍,并有毛细血管和胶质细胞跨膜P-糖蛋白增高,脑内抗癫痫药(AEDs)浓度仅为MDRI mRNA基因表达阴性患者的25 %,难治性癫痫可能与此有关。
难治性癫痫有哪些表现及如何诊断?难治性癫痫可见于各种类型癫痫,儿童以Lennox-Gastaut综合征和婴儿痉挛症、成人以常见的复杂部分性发作为代表。1.Lennox-Gastaut综合征 又称失神发作变异型,占小儿癫痫的5%~10%,约36%有明确病因如产伤、脑外伤和脑炎等。主要临床特点:①发作形式多样,常见不典型失神发作(17%~60%)、失张力猝倒发作(26%~56%)、肌阵挛发作(11%~28%)和强直性发作(17%~92%);②常伴智力发育迟滞;③EEG可见1~2.5Hz两侧同步棘慢波发放;④AEDs疗效差,可控制率仅为0~20%。2.婴儿痉挛症 又称West综合征,常于婴幼儿期起病,可由胎儿期、围生期及出生后多种病因引起,如脑缺血及缺氧、产伤、外伤、中枢神经系统感染、代谢障碍和结节性硬化等。表现短暂多发性强烈肌强直或阵挛性发作,常见鞠躬样、点头样、Mom反射(拥抱反射)样痉挛发作,每次发作持续1~15s,常连续发作数次至数十次,睡醒后和临睡前发作密集,伴出汗、面红和喊叫,半数患儿伴GTCS、失神发作等,多数伴智力发育迟滞。EEG呈高度失律(hypersarrhythmia),对AEDs反应差,控制率仅为40%~50%。3.复杂部分性发作 约70%由颞叶病灶引起,约30%由额、顶和枕叶病灶引起。主要表现精神行为异常,旧称精神运动发作 (psychomotor seizure),发作时伴意识障碍是突出的特点,常可继发全面性发作。常见类型:①特殊感觉性发作:如幻嗅(钩回发作),幻视(视物变大、变小、变远、变近和失真感),幻听及幻味等;②内脏感觉性发作:如胸腹热气上涌感、心悸、腹痛、便急感等;③记忆障碍发作:如陌生感、熟悉感(似曾相识、旧地重游等);④情感障碍发作:如恐惧、焦虑、欣快、愤怒等;⑤思维障碍发作:如强迫思维、妄想等;⑥自动症:简单自动症表现行为自动症、口咽自动症,复杂自动症表现夜游症和漫游症等。目前难治性癫痫尚无统一诊断标准,Schmidt提出儿童难治性癫痫评分标准:0级:使用一种非一线AEDs,与剂量无关。Ⅰ级:使用一线AEDs,低于推荐剂量。Ⅱ级:一线AEDs,在推荐剂量范围。Ⅲ级:一线AEDs,血浆浓度在治疗范围。Ⅳ级:一线AEDs,最大耐受剂量。Ⅴ级:一种以上一线AEDs,最大耐受剂量。Ⅵ级:一种以上一线AEDs,最大耐受剂量及数种二线AEDs。0~Ⅱ级为医源性难治性癫痫,Ⅲ~Ⅵ级为真正的难治性癫痫。国内黄远桂等认为,难治性癫痫诊断标准的必要条件是:①癫痫诊断无误,分型正确;②使用一线AEDs单药或多药联合正规治疗;③剂量达到最大耐受剂量,血药浓度在治疗范围;④经上述治疗2年以上仍不能控制发作;⑤影响日常生活者。确定难治性癫痫用药后发作频率,尚缺乏标准,GTCS每月发作4次以上较适用,平素发作频繁的复杂部分性发作、失神发作和肌阵挛发作等,可用因发作影响日常生活为标准。
难治性癫痫应该做哪些检查?1.血、尿、大便常规检查及血糖、电解质(钙、磷)测定。2.脑脊液检查 中枢神经系统感染如病毒性脑炎时压力增高、白细胞增高、蛋白增高,细菌性感染时还有糖及氯化物降低。脑寄生虫病可有嗜酸性粒细胞增多。中枢神经系统梅毒时,梅毒螺旋体抗体检测阳性。颅内肿瘤可以有颅内压增高、蛋白增高。3.血清或脑脊液氨基酸分析 可以发现可能的氨基酸代谢异常。1.神经电生理检查 传统的脑电图记录,包括头皮电极和特殊电极,如蝶骨电极、鼻烟电极、卵圆孔电极和颅内电极。颅内电极包括硬膜下电极和脑内深部电极。硬膜下电极包括线电极和栅电极,放置在可能是癫痫区域的脑部,往往可以确定癫痫灶和癫痫区域,并可以利用电刺激方法确定运动、感觉和语言的界限,称为功能定位图,对规划手术切除范围有很大帮助。传统的脑电图记录方法,虽然能确定癫痫灶和癫痫区域,但往往无法将脑电图的癫痫发作与临床发作症状正确的联系起来。因此,利用闭路电视或电视影像与脑电图同时记录作长程监视,往往能记录到多次习惯性癫痫发作,区别假性癫痫和确定癫痫发作开始和临床症状的关系。新发展的脑磁图(magnetoencephalogram,MEG),对脑深部的癫痫放电电源(dipole source)能提供更准确的定位。2.神经影像学检查 CT和MRI大大提高了癫痫病灶结构异常的诊断,50%~70%的症状性癫痫(symptomatic epilepsy)可以在CT或MRI上看到病理结构变化。CT和MRI看到的是静态的构造异常,对因癫痫状况存在引起的脑功能失常无法正确估计。目前已在临床应用脑功能检查,包括阳离子衍射断层摄影(positron emission tomography,PET)、单光子衍射断层摄影(single photon emission tomography,SPECT)和MRI光谱分析仪(magnetic resonance spectroscopy,MRS)。PET可以测量脑的糖和氧的代谢、脑血流和神经递质功能变化。SPECT亦可以测量脑血流、代谢和神经递质功能变化,但是在定量方面没有PET准确。MRS可以测量某些化学物质,如乙酰天冬氨酸、含胆碱物质、肌酸和乳酸在癫痫区域的变化。3.神经生化的检查 目前已经应用的离子特异电极和微透析探针,可以放置在脑内癫痫区域,测量癫痫发作间、发作时和发作后的某些生化改变。4.神经病理检查 是手术切除癫痫病灶的病理检查,可以确定癫痫病因是由脑瘤、瘢痕、血管畸形、硬化、炎症、发育异常或其他异常引起。5.神经心理检查 此项检查可以评估认知功能的障碍,可以判断癫痫病灶或区域在大脑的哪一侧。
难治性癫痫应该如何预防?癫痫病的预防非常重要。预防癫痫不仅涉及医学领域,而且与全社会有关。预防癫痫应着眼于三层次:一是着眼于病因,预防癫痫的发生;二是控制发作;三是减少癫痫对患者躯体、心理和社会的不良影响。导致症状性癫痫综合征的原发病的预防及早期诊断、早期治疗也十分重要。对有遗传因素者要特别强调遗传咨询的重要性,应详细地进行家系调查,了解患者双亲、同胞和近亲中是否有癫痫发作及其发作特点,对能引起智力低下和癫痫的一些严重遗传性疾病,应进行产前诊断或新生儿期过筛检查,以决定终止妊娠或早期进行治疗。
难治性癫痫容易与哪些疾病混淆?诊断错误、选药不当、用药剂量不足、患者依从性差等,可导致医源性难治性癫痫,如儿童良性部分性癫痫应首选丙戊酸类,若用降低患儿醒觉水平的AEDs如苯巴比妥可使发作增加,卡马西平对肌阵挛癫痫无效或使发作增加,肌阵挛癫痫首选安定、硝基安定和氯硝西泮(氯硝安定)等,但苯二氮卓类作用时间短,减药易复发,降低醒觉水平副作用较大,不宜用于儿童。不按时服药、酗酒、缺睡和过度疲劳等均可使临床发作经久不愈,不应将这类临床疗效不佳者归入难治之列。须排除假性癫痫发作 (pseudoseizures),后者可与癫痫并存,此时更须注意鉴别。视频EEG对鉴别颇为重要,癫痫发作后催乳素(prolactin)水平升高,假性癫痫发作无变化。
难治性癫痫容易与哪些疾病混淆?诊断错误、选药不当、用药剂量不足、患者依从性差等,可导致医源性难治性癫痫,如儿童良性部分性癫痫应首选丙戊酸类,若用降低患儿醒觉水平的AEDs如苯巴比妥可使发作增加,卡马西平对肌阵挛癫痫无效或使发作增加,肌阵挛癫痫首选安定、硝基安定和氯硝西泮(氯硝安定)等,但苯二氮卓类作用时间短,减药易复发,降低醒觉水平副作用较大,不宜用于儿童。不按时服药、酗酒、缺睡和过度疲劳等均可使临床发作经久不愈,不应将这类临床疗效不佳者归入难治之列。须排除假性癫痫发作 (pseudoseizures),后者可与癫痫并存,此时更须注意鉴别。视频EEG对鉴别颇为重要,癫痫发作后催乳素(prolactin)水平升高,假性癫痫发作无变化。
难治性癫痫可以并发哪些疾病?目前认为癫痫病 (epileptic disease)是明确的单一特定病因所致的病理状态,不仅仅是发作类型。癫痫性脑病 (epileptic encephalopathy)是癫痫样放电本身导致进行性脑功能障碍疾病。故而,不同病因及发作后导致的脑功能障碍不同,临床并发症也各不相同。但其共同点是有可能因发作而造成外伤或窒息等意外。