成骨不全(Osteogenesis Imperfecta)又称脆骨症(Fragililis ossium)，原发性骨脆症(idiopathic osteopsathyrosis)及骨膜发育不良(periosteal dysplasia)等。其特征为骨质脆弱、蓝巩膜、耳聋、关节松弛，是一种由于间充质组织发育不全，胶原形成障碍而造成的先天性遗传性疼痛。
病因不明，为先天性发育障碍。男、女发病相等。可分为先天型及迟发型两种。先天型指在子宫内起病，又可以再分为胎儿型及婴儿型。病情严重，大多为死亡，或产后短期内死亡。是常染色体隐性遗传，迟发型者病情较轻，又可分为儿童型及成人型。大多数病人可以长期存活，是常染色体显性遗传。15%以上的病人有家族史。本病呈常染色体显性或隐性遗传方式，可为散发病例。蓝巩膜的传递为 100 %，听力丧失依年龄而异。散发病例多因新突变所引起，常与父母高龄有关。 成骨不全病的发生主要是由于组成 I 型胶原的 α 1 或α 2 前胶原( Pro- α 1 或 Pro- α 2 )链的基因(即 COL1A1 和 COL1A2 )的突变，导致 I 型胶原合成障碍，结缔组织中胶原量尤其是 I 型胶原含量下降，胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分，因而这些部位的病变更明显。
Sillence 的四型分类法类型 MIM 编号 遗传方式 表型 产前诊断I 166200 常显 蓝巩膜，轻至重度骨脆性，早期听力丧失，牙本质发育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 连锁分析II 166210 常显或散发 极度骨脆性，宫内骨折，呼吸衰竭，新生儿死亡 超声学 Ⅲ 259420 散发，常隐或常显 中至重度骨脆性，明显骨畸形，脊柱侧凸，不同巩膜颜色 超声学Ⅳ 166220 常显 巩膜颜色正常，轻中度骨脆性及畸形，牙本质发育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 连锁分析本病有家族性，国内曾有多次同一家族连续四代多人发病的报道。根据临床特征，过去分为两型——先天型与迟发型，每一型又分为两个亚型。胎内天折或出生时已有多处骨折、骨畸形，股骨、肋骨短、宽、扭曲者为先天1型；初生时除骨折外骨形态正常的为先天2型。站立行走以前出现骨折为迟发1型，步行以后出现骨折为迟发2型。本病以骨骼发育不良，骨质疏松，脆性增加及畸形，蓝色巩膜及听力丧失为特征，但临床差异很大，重者出现胎儿宫内多发骨折及死亡，轻者至学龄期才有症状，并可存活至高龄。广泛采用的临床分类方法是 Sillence 的四型分类法。Sillence等(1979)从遗传发生学角度将成骨不全分为四型，此种分型方法已得到学术界的认同。1型为常染色体显性遗传，蓝巩膜，只表现轻度骨畸形；2型相当于过去的先天型；3型为严重型，很多病例呈现宫内发育延迟，初生后即出现骨折，临床上出现严重的骨关节畸形，婴儿期表现蓝巩膜，儿童期以后则不显著，这一类型病人一般可以存活到成年；4型为常染色体显性遗传，但无蓝巩膜，中度骨关节畸形，虽无宫内发育延迟，一般发育速度慢，身材矮小。反复骨折是成骨不全的特征，以横断骨折、螺旋形骨折最常见，约15%的骨折发生在干骺端。骨折后可以有大量骨痂增生，多数可以愈合，但往往残留畸形。文献中有因4根长骨骨折后大量骨痴增生，导致高排出性心力衰竭及大量骨痴增生引起间隔综合征的报道。骨折不愈合易发生于进行性畸形加重反复骨折的部位，3型多于4型。局部可呈现萎缩或增殖改变。4岁时，70%的I型成骨不全患儿可以独立步行，1/3的4型患儿可以走或爬，而3型患儿此时还不能独立坐稳。10岁时，80%的3型患儿可独立坐稳，20%的患儿可 扶拐短距离行走。 50%1型与4型患儿牙齿形成缺陷，80%以上的3型患儿牙齿形成不全。并发先天性心脏畸形在3型也并非罕见。个别病例因耳硬化症造成听力障碍。近来文献中还有合并肾结石、肾乳头钙化及糖尿病的报道。（一）骨脆性增加 轻微的损伤即可引起骨折，严重的病人表现为自发性骨折。先天型者在出生时即有多处骨折。骨折大多为青枝型，移位少，疼痛轻，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形连接。长骨及肋骨为好发部位。多次骨折所造成的畸形又进一步减少了骨的长度。青春期过后，骨折趋势逐渐减少。（二）蓝巩膜 约占90%以上。这是由于患者的巩膜变为半透明，可以看到其下方的脉络膜的颜色的缘故。巩膜的厚度及结构并无异常，其半透明是由于胶原纤维组织的性质发生改变所致。（三）耳聋 常到11～40岁出现，约占25%，可能因耳道硬化，附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定所致，但亦有人认为是听神经出颅底时受压所致。（四）关节过度松弛 尤其是腕及踝关节。这是由于肌腱及韧带的胶原组织发育障碍。还可以有膝外翻，平足。有时有习惯性肩脱位及桡骨头脱位等。（五）肌肉薄弱。（六）头面部畸形 严重的颅骨发育不良者，在出生时头颅有皮囊感。以后头颅宽阔，顶骨及枕骨突出，两颞球状膨出，额骨前突，双耳被推向下方，脸成倒三角形。有的患者伴脑积水。（七）牙齿发育不良 牙质不能很好的发育，乳齿及恒齿均可受累。齿呈黄色或蓝灰色，易龋及早期脱落。（八）侏儒。这是由于发育较正常稍短，加上脊柱及下肢多发性骨折畸形愈合所致。（九）皮肤疤痕宽度增加，这也是由于胶原组织有缺陷的缘故。
血钙、磷均正常，碱性磷酸酶正常或稍增高，血浆胰岛素样生长因子(IGF)正常，经脯氨酸在正常范围。 X线表现(一)关节主要有以下四种改变：①部分患者因骨软化可引起髋臼和股骨头向骨盆内凹陷;②骨干的膜内成骨发生障碍可致骨干变细，但由于软骨钙化和软骨内成骨依然正常，而使组成关节的骨端相对粗大;③部分病人骨骺内有多数钙化点。可能由于软骨内成骨过程中软骨内钙质未吸收所致;④假关节形成，由于多发骨折，骨折处形成软骨痂，X线片上看上去很像假关节形成。(二)骨骼骨干过细或骨干过粗，骨呈囊状或蜂窝样改变;长骨皮质缺损毛糙;肋骨变细、下缘不规则或弯曲粗细不一;手指呈花生样改变(见第3篇图3-1-50);牙槽板吸收;脊椎侧凸，椎体变扁，或椎体上、下径增高，也可表现为小椎体、椎弓根增长;颅骨菲薄，缝间骨存在，前后凸出，枕部下垂;四肢长骨的干骺端有多数横行致密线;干骺端近骺软骨盘处密度增高而不均匀。早发型与晚发型成骨不全的骨损害表现有所不同。早发型者多表现为全身长骨的多发性骨折，伴骨痂形成和骨骼变形(见第3篇图3-1-49);晚发型者有明显OP、多发性骨折、长骨弯曲或股骨短而粗呈;手风琴;样改变。MRI和CT检查可发现晚发型成骨不全(osteogenesis imperfecta tarda)病灶处有增生性骨痂形成，有时酷似骨肿瘤[17]。凡有成骨不全病史者均有儿童期多次、多处骨折和肢骨局部缓慢增大畸形并有触痛，X线和CT均可显示一囊样膨胀性骨块，并经CT测定低密度区为脂肪组织(CT值为–40~–90Hu)。肿瘤样骨痂是成骨不全少见而又很重要的临床和放射学表现，大量骨痂增生可能与骨膜的附着松弛而易剥离，同时伴有脂髓组织大量浸润增生有关。成骨不全的特殊表现多而复杂，与其病因有关，也是致残的主要因素。Ⅰ型的主要X线表现有(图3-1-49)：Tan O’Shanter颅骨，表现为颅的上下径变短、横径增宽，颅板变薄、多发缝间骨，额窦和乳突窦扩大;全身骨骼较广泛OP，长骨骨皮质变薄，并可因多发性骨折而致骨骼畸形变;椎体因多发压缩骨折而变扁平。Ⅱ型为常染色体显性遗传伴基因突变性疾病，发病率约1/60,000。该型为宫内型，所有患儿均有宫内骨折，多于围产期夭折，少有生命大于一岁者。患者躯干短、全身结缔组织脆性增加、有牙齿发育不全、小鼻小颌畸形、可能有蓝色巩膜、听力下降多不明显。Ⅱ型的X线表现有(图3-1-50)：串珠状肋骨，长骨粗短、增宽并因多发骨折而有各种畸形，广泛骨质疏松，椎体因多发压缩骨折而变扁平。Ⅲ型为常染色体显性遗传伴基因突变疾病，罕见情况下亦有隐性遗传的形式，发病率为1/70,000。该型一半于宫内发生多发骨折，另一半于新生儿期出现多发骨折。临床上有牙齿发育不全，蓝色巩膜随年龄增大而变浅，肢体变短呈侏儒状并有进行性畸形，脸呈三角形伴前额突出，有肺动脉高压。Ⅲ型患者常因呼吸道感染及颅骨骨折而使寿命明显缩短，如患儿生命超过10岁，愈后会有明显改善。Ⅲ型的X线表现有长骨干骺端呈囊样变并有爆玉米花样改变(图3-1-51)。广泛骨质疏松征象，早期长骨正常或粗短增宽，后期长骨变细、皮质变薄，多发骨折并畸形愈合。Ⅳ型为常染色体显性遗传性疾病，罕见。常于幼年期发生多发骨折。其巩膜颜色正常，听力正常，长骨因骨折而有成角及短缩，无出血倾向。该型又分为A、B两个亚型，A型无牙齿发育异常，B型有牙齿发育异常。 Ⅳ型的Ⅹ线表现有弥漫OP，长骨变细、皮质变薄，多发骨折并因骨折畸形愈合而形成畸形。 Honscon(1992)根据x线表现将其分为六组A组：轻型成骨不全，脊柱轮廓好，多数长骨是直的，只有少数轻微弯曲;B组：长骨弓形弯曲，皮质增宽，骨盆轮廓正常，椎体呈双凹形、后突、侧弯;C组：长骨皮质变薄、弓形弯曲，约10岁出现髋臼内突，严重脊柱畸形;D组：除C组上述表现外，约5岁膝关节周围出现囊状变、骺早闭，15岁囊状变消失;E组：完全依赖他人，很小就出现脊柱畸形，长骨没有骨皮质;F组：肋骨完全破坏，不能生存。B、C、D、E组的脊柱侧弯呈单曲线，随生长逐渐加重。其他特殊检查OI病人的BMD有泛发性明显下降，一般以脊椎和松质骨为主的骨骼更明显。I型前胶原C端前肽(PICP)排出量明显降低，其他生化指标如ALP、骨钙素、尿羟脯氨酸等稍升高。这表明，OI病人的主要改变是I型胶原合成障碍，同时也伴有继发性矿化不良和骨微结构失常。PICP是了解I型胶原合成的较好指标[18]。超声检查胎儿的骨骼系统可早期发现先天性骨发育障碍性疾病。Garjian等的经验显示，三维超声可得到立体解剖定位，故优于二维超声检查，较后者更易发现头、面部和肋骨的畸形[19]。Sarathchandra等测量OI患者骨组织的钙/磷比值，并用电子探针(electron probe)和透射电镜X线微分析(X-ray microanalysis)发现OI患者的骨组织中的钙/磷比值下降(下降程度可反映病情的严重性)，其中II型OI患者的钙/磷比值(1.49)下降最明显(正常人为1.69)，这可能是骨脆性增加的原因之一[20]。用光镜、偏振光镜、微放射照片和扫描电镜等检查病人的牙组织有助于OI的诊断及分型。现已发现，150多种I型原胶原基因的突变类型，可用I型胶原cDNA的PCR产物对前α1和前α2链进行自动测序筛选OI[21]。生化检查患者血钙、磷和ALP一般正常，少数病人ALP也可增高，尿羟脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和粘多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲状腺素增高，白细胞氧化代谢亢进，可有血小板聚集障碍。根据患者临床特征结合 X 线检查，不难作出诊断。产前诊断则依靠超声学检查、放射学检查、羊水及绒毛的基因分析。
预后：不同类型、不同严重程度，预后不同。根据shapi;(1985)统计材料，先天I型的死亡率为94%，存活者终生坐轮椅。先天H型死亡率为8%，58%坐轮椅，33%可步行。迟发I型33%坐轮椅，67%可行走;迟发B型100%可行走。Porat(1991)总结20例使用32根B—D杆24根髓内钉的结果，术后8例行走能力改进，3例减退，9例无改变。stockley(1989)总结了24例83根B—D杆结果，其中17例更换了sheffields杆，24例中术前只有8例能行走，术后20例可以行走，其中15例不需要任何辅助器。预防：有此病遗传的家族子女,即使症状未表现出来的,生育时应到医院做咨询或检测,早发现,早处理.避免生出有病的后代.
有学者认为本病诊断关键点在于与软骨发育不全的鉴别。 软骨发育不全是一种全身对称性软骨发育障碍，主要表现为四肢粗短但躯干近乎正常的侏儒畸形。重症软骨发育不全声像图特点：胎头增大，双顶径增宽;肋骨粗短，胸廓狭小但胸廓下口相对扩大;胎儿腹部膨隆，腹围增大;胎儿四肢短小，长骨粗短且多伴有弯曲，骨端膨大;羊水量增多。这两种畸形胎儿的肢体都短小，但成骨发育不全，骨密度减低，皮质变薄，极易骨折及因骨折造成骨畸形和胸廓变形，与软骨发育不全一般无骨折相鉴别。 另外还需注意，本病由于可造成骨骼畸形及骨折、骨痂形成，故在X 线诊断上应与骨肉瘤、佝偻病、骨纤维异常增生及先天性假关节相鉴别。
诊断一般并不困难。有时要与严重的佝偻病相区别。佝偻病表现为骨骺软骨增宽、模糊、干骺端到钙化软骨区不规则，分界不清。干骺端本身呈杯状增宽。此外，其它骨骼的稀疏情况不及成骨不全症者明显。临床上尚应与软骨发育不全，先天性肌弛缓，甲状腺功能减退及甲旁亢等区别，一般说来并不困难。
严重者在子宫内死亡，或在娩出后1周内死亡。大多数由于颅内出血所致，或因继发性感染。如能存活1个月，就有长期存活的可能性。在婴儿期，多次多处的骨折，为处理上的主要困难。过了青春期，骨折次数即逐渐减少。妇女在绝经期后骨折又有增加的趋势。骨折虽能正常愈合，但因未及时发现或因处理不当而发生假关节者亦不少。骨盆的畸形可使分娩发生困难。神经系统的并发症，包括脑积水，颅神经受压而产生相应的功能障碍，脊柱畸形可造成截瘫。